MTOT: The Next Diabetes Pill Game-Changer?

Wat zou u zeggen als iemand u een veilige pil zou aanbieden die uw bloedsuikerspiegel zou kunnen verlagen, u zou helpen gewicht te verliezen, de bètacelfunctie te behouden en de ziekte van Alzheimer op afstand te houden?

Eigenlijk is dat de verkeerde vraag. De vraag is niet wat u zou zeggen, maar wat zou u betalen ? Dat is waarschijnlijk de vraag die op de tafel van de directiekamer stond bij het biotechnologische bedrijf Metabolic Solutions Development Company (MSDC), toen ze de farm met $ 55 miljoen inzetten op hun nieuwe pillen waarvan ze beweren dat ze dat allemaal kunnen doen.

In de woorden van een van de mede-oprichters van het bedrijf en wetenschappelijke hoofd honchos, zou deze nieuwe set van pillen genaamd mTOT-modulatoren heel goed "blockbusters kunnen zijn die de manier waarop we over type 2 denken te veranderen" diabetes. "

Om meer te weten te komen over wat klinkt als een medische luchtspiegeling, spraken we met Dr. Jerry Colca, die niet alleen mede-oprichter was van de in Kalamazoo, Michigan gevestigde startup MSDC, maar ook als president en chief scientific officer. Hij zegt dat het bedrijf sinds de eerste dag in 2006 gericht is op het ontwikkelen van een nieuwe aanpak voor het bestrijden van insulineresistentie, het belangrijkste mechanisme achter type 2 diabetes.

Onderweg heeft het bedrijf ons begrip van hoe insulineresistentie werkt mogelijk opnieuw gedefinieerd … Te mooi om waar te zijn?

Dat wilden we uitvinden.

Kennismaken met insulinesensibilisatoren

Om te begrijpen hoe deze nieuwe insulinesensibilisatoren werken en waarom ze mogelijk veiliger zijn, moeten we beginnen met het begrijpen hoe bestaande insulinesensibilisatoren - de TZD-geneesmiddelen Actos en Avandia - werken.

In 1984, toen de compound die later Actos zou worden, voor het eerst werd bestudeerd, had niemand een idee hoe het (of enige andere TZD) werkte, vertelt Colca ons. Dat is niet zo gek als het klinkt. Historisch werden de meeste medicijnen op deze manier ontdekt - empirisch.

Empirisch onderzoek omvatte het testen van verschillende verbindingen op dieren en het hopen dat er iets goeds zou gebeuren. Als je geluk hebt gehad, heb je de stof vervolgens op een klein aantal mensen getest, een Fase 1-studie. Als alles goed is gegaan, zou u uw preparaat vervolgens in fase 2-onderzoeken nemen om te bepalen hoe effectief het is in verschillende doses en hoeveel elk neveneffect toeneemt met die doses. De laatste stap is een grote fase 3-studie die leidt tot goedkeuring door de overheid.

Hoewel dit alles vereist, is er geen vereiste om aan te tonen

hoe

een medicijn werkt. Lang nadat Actos aan het werk was, stelden onderzoekers dat TZD's zich richtten op een nucleaire receptor genaamd PPARγ (uitgesproken als Pee-Par Gamma). Farmabedrijven gingen full-tilt achter deze receptor aan en creëerden een hele reeks geneesmiddelen die nooit het daglicht zagen. Waarom? Hoe meer ze PPARγ targetten, zegt Colca, hoe slechter de bijwerkingen van vloeistofweergave, gewichtstoename, hartfalen, oedeem en botverlies zijn.

Wat ging er mis? Volgens Colca is het nu algemeen aanvaard dat PPARγ het rokende pistool is in de negatieve bijwerkingen van TZD. Pharma-executives gooiden de hand in de nederlaag en de zoektocht naar nieuwe insulinesensibilisatoren werd grotendeels opgegeven. Sinds 1999 is er geen nieuwe TZD goedgekeurd.

Net als cookies op een transportband

Maar Colca, een van de vaders van TZD's, had een andere mening dan zijn collega's over hoe TZD's werken. Jarenlang had hij het gevoel dat de industrie de verkeerde boom aan het blaffen was. Hij geloofde dat PPARγ het verkeerde doelwit was, en voelde dat TZD's bloedglucose verlaagden via een clandestien effect op iets anders. Als dat 'iets' ontdekt kon worden, geloofde hij dat hij zonder de bijwerkingen een TZD-achtige insulinesensibilisator kon maken.

Na een tiental jaren ontdekten Colca en zijn team uiteindelijk hun groeve en noemden het mitochondriaal doelwit van thiazolidinedionen, kortweg mTOT. Daarna begonnen ze met het ontwikkelen van designerdrugs specifiek gericht op mTOT, waarbij ze rekening hielden met de sprongen en grenzen in de medische kennis die de afgelopen decennia werd opgedaan.

Na evaluatie van 200 mogelijke recepten, heeft MSDC uiteindelijk twee geneesmiddelen ontworpen en gebouwd, genaamd mTOT-modulators, met de codenaam 0160 en 0602.

Dr Colca naar ons niveau brengen is geen eenvoudige taak. Praten over mTOT-modulatoren omvat veel zinsdelen zoals metabole oxidatie, mitochondriale pyruvaatdrager en reactieve oxidatieceldifferentiatie.

Hoe zou je het uitleggen aan je grootmoeder, dokter Colca? "In het Italiaans," zegt hij lachend. Ik sta op het punt om het te begrijpen, maar niet helemaal. Het heeft te maken met hoe cellen omgaan met overtollige calorieën.

Nog steeds dommer, alsjeblieft, Dr. Colca.

OK, zegt Colca: laten we zeggen dat we cookies maken. En ze komen van een lopende band. Aan de andere kant kartonneert een collega de cookies. Maar de riem begint te snel te lopen, sommige koekjes vallen eraf en raken verspild. Ze stapelen zich op de vloer. "Maar," zegt Colca, "als je een manier kunt vinden om de transportband terug te vertragen, zal alles weer copacetisch zijn."

Dat is wat een mTOT-modulator doet. Het vertraagt ​​de transportband weer naar beneden en herstelt het normale metabolisme in de cellen, waardoor de insulineresistentie wordt verminderd.

Head-to-Head versus Actos en Avandia

Colca zegt dat de medicijnen van zijn bedrijf veiliger zijn tegen insuline resistentie omdat ze minimaal binden aan PPARγ, en toch verlagen ze de bloedglucose en de historische TZD's, ondersteunend zijn theorie dat PPARγ een kleinere rol speelt in insulineresistentie dan velen denken.

Colca wijst erop dat Avandia een veel 'krachtigere activator' van PPARγ was dan Actos, en dat de reden waarom de nu verboden Avandia agressiever was dan die met Actos.

Op basis van de resultaten van de huidige fase 2-onderzoeken, gelooft Colca dat 0602 de A1C van een patiënt van 8. 0 naar 6. 5 in één jaar kan laten vallen.

En hoewel het is ontworpen als een medicijn van type 2, heeft Colca ook het gevoel dat mTOT-medicijnen kunnen helpen bij het typen van lsd's, omdat de geneesmiddelen veelbelovend zijn voor het behoud van de bètacelfunctie.

Een Fase 2-studie van 12 weken, gepubliceerd in poster-vorm tijdens de recente wetenschappelijke sessies van ADA, vergeleek een van zijn geneesmiddelen met Actos en vond dat het een vergelijkbare glucoseverlagende werking had, zonder de typische bijwerkingen van TZD. Vooruitgang, in plaats van te vergelijken met placebo, zoals de recente farmaceutische praktijk heeft gedaan, hoopt Dr. Colca zijn nieuwe medicijnen te blijven vergelijken met bestaande geneesmiddelen op de markt - tegen de verwachtingen in.

Hoe zit het met de ethiek van vergelijkende onderzoeken met een med onder een donkere wolk? Colca zegt dat de connectie van Actos met blaaskanker bij langdurig gebruik niet is bewezen. Maar omwille van het argument, als het is bewezen, ziet hij geen ethische kwesties rond het gebruik van Actos in kortlopende onderzoeken met patiënten om klinische vergelijkingen uit te voeren.

Trademarking White Breadâ "¢

Natuurlijk is deze inspanning niet alleen in het belang van de mensheid, of PWD's. Net als alle bedrijven zit MSDC in de ban om geld te verdienen, zelfs zo ver dat ze de ongebruikelijke stap zetten om een ​​handelsmerk te nemen op de naam van de hele nieuwe klasse medicijnen die ze ontwikkelen: mTOT Modulatorsâ "¢ en op het acroniem mTOTâ "¢ zelf. Aangezien dit een

klasse

is van medicijnen in plaats van afzonderlijke producten, lijkt het een beetje op het handelsmerk van de termen 'insuline' of 'witbrood'. Denk aan de verwarring die dit zal creëren voor artsen, apothekers, en consumenten, als toekomstige medici in dezelfde klas allemaal verschillende klassennamen moeten hebben om rechtszaken te vermijden. Zou dat het niet bijna onmogelijk maken voor anderen om de arena in te gaan? "Dat is het idee", zegt Colca, die de aanpak verdedigt door te zeggen dat MSDC alles moet doen om het rendement voor hun investeerders te maximaliseren.

Naarmate de paden op de twee agents vorderden, vertoonde 0602 een beter profiel wat betreft bijwerkingen en werkzaamheid van meer dan 0160. Ook is 0602 "meer uniek" in zijn recept, wat betekent dat het beter kan worden gekoppeld aan patenten, maximaliserend aandeelhouderswaarde opnieuw. Maar 0160 is nog lang niet dood. Het wordt onderzocht als een anti-Alzheimer-medicijn, omdat het onderzoek van Alzheimer een verband aangeeft tussen het gebruik van hersenglucose en dementie.

De Roa

d naar de markt

Zal MSDC zelf hun insulinegevoelige stoffen op de markt brengen? Colca zegt in het begin dat hij "naïef genoeg was om te geloven dat we het zelf konden doen", maar nu denkt hij dat het onwaarschijnlijk is. Hij zegt dat een fase 3-proef $ 22.000 per deelnemer kost, waarbij 2-3.000 deelnemers betrokken zijn. Bovendien zullen de nieuwe cardiovasculaire veiligheidspaden die de FDA nodig heeft in het post-Avandia-tijdperk nog eens $ 120 miljoen toevoegen aan het prijskaartje.

MSDC heeft hulp nodig van diepe zakken om hun pil naar uw plaatselijke Ritu-Aid te krijgen. Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen is niet bedoeld voor mensen met een zwak hart of oppervlakkig handboek.

Om te bereiken waar ze nu zijn, heeft MSDC al $ 55 miljoen aan risicokapitaal verbrand en is bezig met het verhogen van $ 40 miljoen meer om het werk bij de hand te houden - het krijgen van 0602 door zijn zes maanden durende fase 2b-studie van 350 -400 mensen.

Met welke Big Pharma-bedrijven hebt u het, Dr. Colca? Hij lacht als hij zegt: "Allemaal."

Ik wed dat ze allemaal geïnteresseerd zijn. Meer dan één Big Pharma-bedrijf mist een diabetes blockbuster in zijn portfolio. En wat zou een grotere blockbuster zijn dan een veilige insuline-sensibilisator wiens enige bijwerkingen gewichtsverlies zijn en een oude leeftijd vrij van dementie?

Disclaimer

: Inhoud gemaakt door het Diabetes Mine-team Klik hier voor meer informatie.

Disclaimer Deze inhoud is gemaakt voor Diabetes Mine, een blog over gezondheid van de consument, gericht op diabetes De inhoud is niet medisch beoordeeld en houdt zich niet aan de redactionele richtlijnen van Healthline. Klik hier voor meer informatie over de samenwerking van Healthline met Diabetes Mine.